Năm 1988 cô có vai diễn chuyên nghiệp đầu tiên trong bộ phim truyền hình The Night Train to Kathmandu. Sau đó một năm, vào năm 1989 cô có vai diễn trong bộ phim điện ảnh đầu tiên của mình Two Moon Junction, theo sau là nhiều lần xuất hiện trên truyền hình trong bộ phim truyền hình Married with Children. Cô nhận được nhiều sự chú ý từ sau bộ phim tình cảm lãng mạn Return to the blue lagoon (1991). năm 1997 Milla diễn cùng tài tử Bruce willis trong bộ phim khoa học viễn tưởng The Fifth Element và năm 1999 cô vào vai Joan Of Arc trong bộ phim The Messenger: The Story of Joan of Arc. Vào năm 2002, cô vào vai chính trong bộ phim dược chuyển thể từ trò chơi điện tử cùng tên Resident evil - một trò chơi rất ăn khách trên hệ máy Playstation, bộ phim có ba phần tiếp theo là Resident Evil: Apocalypse (2004), Resident evil: Extinction (2007) và Resident Evil: Afterlife (2010), năm 2009 là một năm bận rộn của cô với 2 bộ phim sắp ra mắt (A perfect getaway và The 4th Kind) và 2 bộ phim đang trong giai đoạn sản xuất (Azazel và stone). trong suốt cả sự nghiệp diễn xuất của mình cô đã có tổng cộng tám đề cử tuy nhiên cô chưa thắng được đề cử nào.